Bloqueo de una enzima clave reaviva el debate sobre tratamientos para el hígado graso
NewsITe
Un estudio realizado por investigadores de la Universidad de Adelaida, en Australia, advierte sobre un efecto no deseado de ciertas estrategias experimentales para tratar el hígado graso: el bloqueo prolongado de la enzima caspasa-2 podría favorecer el desarrollo de cáncer de hígado, una de las formas más letales de cáncer a nivel mundial.
Los resultados, publicados en la revista científica Science Advances, muestran que la ausencia de caspasa-2 altera el funcionamiento normal de las células hepáticas y favorece cambios celulares que, con el tiempo, pueden derivar en tumores malignos y daño hepático crónico. El hallazgo enciende una señal de alerta para el desarrollo de fármacos que se basan en inhibir esta enzima como forma de prevenir o tratar la enfermedad del hígado asociada al exceso de grasas.
La caspasa-2 participa tanto en el mantenimiento de la estabilidad genética de las células del hígado como en la regulación de la acumulación de lípidos en este órgano. La investigadora principal, la doctora Loretta Dorstyn, del Centro de Biología del Cáncer, explicó que las células hepáticas suelen tener copias adicionales de material genético —una condición llamada poliploidía— que ayuda al órgano a tolerar situaciones de estrés. Sin embargo, cuando falta caspasa-2, esos niveles de poliploidía se vuelven excesivos y terminan siendo perjudiciales.
Más tumores en modelos animales sin caspasa-2
Para llegar a estas conclusiones, el equipo trabajó con ratones modificados genéticamente para carecer de caspasa-2, ya sea de manera total o funcional. En estos animales se observaron células hepáticas de mayor tamaño, con un exceso de material genético y signos claros de daño celular. Con el paso del tiempo, los ratones desarrollaron inflamación crónica del hígado, cicatrización (fibrosis), estrés oxidativo y lesiones similares a las de la hepatitis.
A medida que los animales envejecían, aumentaba de forma marcada la predisposición a la aparición de cáncer hepático. En los ratones de mayor edad sin actividad de caspasa-2, la frecuencia de tumores en el hígado fue hasta cuatro veces superior respecto del grupo control. En muchos casos se trató de carcinoma hepatocelular, el tipo más frecuente de cáncer de hígado primario en humanos.
Los investigadores remarcan que estas evidencias cuestionan el uso generalizado de inhibidores de caspasa-2, una línea terapéutica que venía ganando interés para el tratamiento del hígado graso no alcohólico, un problema en aumento asociado al sedentarismo, la obesidad y las dietas ricas en grasas.
Implicancias para el desarrollo de futuros fármacos
Las conclusiones del trabajo apuntan a que la caspasa-2 es indispensable para la eliminación gradual de células hepáticas dañadas o anómalas durante el envejecimiento. Cuando este mecanismo de “depuración” se interrumpe, las células con alteraciones genéticas se acumulan, aumentan su potencial canceroso y crean un entorno propicio para el desarrollo de tumores.
Según la doctora Dorstyn, el bloqueo de la enzima podría ofrecer beneficios en etapas tempranas o en animales jóvenes, al contribuir a limitar la acumulación de grasa en el hígado. No obstante, la supresión prolongada tendría un costo elevado en términos de salud hepática a largo plazo, al favorecer procesos inflamatorios crónicos y lesiones irreversibles.
- La caspasa-2 ayuda a mantener la estabilidad genética de las células del hígado.
- Su ausencia genera inflamación, fibrosis y mayor riesgo de carcinoma hepatocelular.
- El uso de inhibidores de caspasa-2 deberá ser reevaluado antes de llegar a la práctica clínica.
“Si bien el bloqueo de esta enzima puede tener efectos positivos a corto plazo en el hígado graso, nuestro trabajo indica que su supresión prolongada acarrea consecuencias claramente negativas”, advirtió la doctora Dorstyn.
Los autores sostienen que estos resultados obligan a replantear el diseño de terapias dirigidas al metabolismo hepático y subrayan la importancia de realizar estudios de seguridad a largo plazo antes de aplicar nuevas drogas en pacientes con hígado graso u otras patologías hepáticas crónicas.
