A través de una tecnología que combina el diseño de microARNs artificiales con vectores virales, lograron prevenir y revertir en modelos experimentales la acumulación de la proteína Tau patológica, causante de enfermedades como el Alzheimer, la demencia frontotemporal y ciertas formas atípicas de parkinsonismo.
Un equipo de científicas del Conicet presentó avances en el desarrollo y validación de una novedosa estrategia terapéutica para el tratamiento de tauopatías, un grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación de la proteína Tau patológica en el cerebro, entre las que se encuentran, entre otras, el Alzheimer y ciertas formas atípicas de parkinsonismo como la parálisis supranuclear progresiva (PSP).
Los resultados del nuevo estudio fueron publicados en la revista Molecular Therapy Nucleic Acids y recientemente en el sitio del organismo.
En un trabajo publicado en 2024 en Molecular Therapy, el equipo había logrado, a través del diseño de microARNs artificiales —moléculas que tienen la capacidad de regular la expresión de genes—, silenciar selectivamente la producción de la proteína Tau patológica y prevenir la disfunción y muerte neuronal.
Aquel estudio fue clave para validar el funcionamiento de la herramienta y su seguridad en modelos experimentales.
“En este nuevo estudio dimos un paso más cercano a la realidad clínica. Demostramos que los microARNs que diseñamos también pueden ser efectivos cuando la tauopatía ya está instalada. Es decir, no solo logramos prevenir la acumulación de Tau patológica, sino revertirla en animales ya sintomáticos.
Incluso, en ese contexto más desafiante, la reducción de Tau permitió mejorar la función neuronal y el desempeño cognitivo de los ratones tratados”, señaló Elena Avale, investigadora del Conicet en el Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular “Dr. Héctor N. Torres” (INGEBI, CONICET) y líder del equipo.
Resultados
Para poner a prueba la efectividad de la tecnología diseñada, el equipo del INGEBI trabajó con un modelo de ratón que desarrolla una patología muy similar a las tauopatías humanas, a los que les administraron los microARNs a los 6 meses de edad, cuando los animales ya presentan alteraciones en la memoria y en la actividad de sus neuronas.
“Seis meses después, en animales ya seniles, evaluamos memoria, actividad neuronal y acumulación de Tau patológica.
En los ratones que recibieron el tratamiento observamos tres resultados muy claros en comparación con aquellos animales que no habían recibido ninguna terapia: una mejora en tareas cognitivas, normalización de la actividad eléctrica de las neuronas y disminución de la Tau anormal en las sinapsis, que son los puntos de comunicación entre neuronas”, explicó Carolina Facal, becaria doctoral del Conicet en el INGEBI y primera autora del trabajo.
El rol de la proteína Tau
Entre las diferentes funciones de la proteína Tau normal se encuentra la estabilización de los microtúbulos, estructuras fundamentales para la comunicación entre las neuronas y por lo tanto para el funcionamiento del cerebro y del sistema nervioso en general.
Las tauopatías suceden debido a alteraciones en el gen responsable de codificar estas proteínas, o en fallas de su procesamiento, por lo cual Tau adquiere formas anormales que se acumulan en ciertas regiones del cerebro, formando “ovillos” que tienen un efecto tóxico sobre la neurona.
Además, esas formas patológicas de Tau pueden salir de la neurona afectada y propagarse por diferentes regiones del cerebro.
Para desarrollar la nueva herramienta terapéutica, las investigadoras tomaron un microARN natural y lo modificaron mediante técnicas de ingeniería genética para que tuviera la capacidad de silenciar específicamente la expresión de tau.
“Al combinar microARNs diseñados específicamente con vectores virales, podemos lograr un efecto sostenido en el tiempo con una única administración localizada. Esto podría reducir efectos secundarios y evitar tratamientos continuos.
Es un enfoque de medicina de precisión: actuar directamente donde ocurre el problema y de manera prolongada en el tiempo”, explicó Facal.
Presente y futuro
En la actualidad, las personas que padecen tauopatías solo pueden acceder a tratamientos paliativos para moderar sus síntomas, pero no existen terapias disponibles que puedan revertir o detener la muerte neuronal debida a la acumulación de las proteínas Tau patológicas.
Además, de acuerdo con las científicas, muchas de las estrategias que hoy se están probando en ensayos clínicos apuntan a eliminar la proteína Tau de manera global en todo el cerebro.
La tecnología desarrollada está protegida por una patente internacional presentada por el Conicet. En paralelo, se está impulsando la creación de una empresa de base tecnológica cuyo objetivo es avanzar en los estudios preclínicos necesarios para evaluar en profundidad la seguridad y la eficacia de esta estrategia terapéutica.
